近期在Cell Metabolism发表了一项题为“Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer”的研究。此项研究揭示了胃癌中巨噬细胞与成纤维细胞通过烟酰胺（NAM）代谢通路的相互作用，动态调节CD8⁺T细胞的细胞毒性，进而影响肿瘤微环境。研究发现，巨噬细胞来源的细胞外囊泡（EVs）通过SIRT1/NICD信号轴抑制成纤维细胞中的NNMT表达，从而恢复CD8⁺T细胞的抗肿瘤能力，提升抗PD-1治疗的效果。

研究亮点

1. **代谢博弈机制**：通过评估NAM代谢在巨噬细胞和成纤维细胞中的激活，揭示了胃癌肿瘤微环境中的独特“代谢博弈”机制，能够操控CD8⁺T细胞的抗肿瘤反应。
2. **NAMPT和NNMT的双重角色**：研究发现NAMPT在巨噬细胞中促进M1极化并恢复T细胞功能，而NNMT在成纤维细胞中则表现出免疫抑制效应。
3. **细胞间代谢交流**：巨噬细胞通过分泌含有NAMPT的EV干扰成纤维细胞中的NAM代谢，并通过SIRT1诱导NICD去乙酰化，实现细胞间的代谢交流。
4. **NAM/MNAM比率作为生物标志物**：提出NAM/MNAM比率为实时反映代谢交流的标志物，特别是在免疫检查点阻断（ICB）反应中具有潜在应用价值。
5. **工程化外泌体在抗肿瘤治疗中的应用**：动物实验显示体外修饰的巨噬细胞来源的EV成功抑制肿瘤生长，并推动有利的抗肿瘤代谢状态。
6. **代谢失衡与免疫抑制**：发现非响应患者中NNMT⁺ CAF的比例增加，导致TME的代谢失衡和免疫抑制。
7. **未来治疗潜力**：提出基于代谢的组合疗法，如与抗PD-1疗法联合使用含有NAMPT的EV，期望显著改善胃癌的治疗效果。

研究结果

研究分析亚洲癌症研究小组（ACRG）队列，发现烟酰胺（NAM）与1-甲基烟酰胺（MNAM）在胃癌预后中具有相反的意义，NAM与较好的预后相关，而MNAM则与较差的预后相关。这些数据表明，血浆NAM/MNAM比率与免疫检查点阻断（ICB）治疗反应相关，具有作为ICB反应指标的潜力。

巨噬细胞和成纤维细胞主导胃癌中的NAM代谢，NAMPT和NNMT在其中扮演着重要角色。巨噬细胞中的NAMPT高表达，而成纤维细胞中的NNMT在非响应患者中显著升高，这提醒我们巨噬细胞和成纤维细胞在调控TME中的重要性。

研究表明，巨噬细胞来源的含NAMPT的EV通过对成纤维细胞的NAM代谢串扰，能够有效抑制NNMT表达，促进CD8⁺T细胞的功能，形成对肿瘤的有效抗击。

此外，携带NAMPT的EV在抗肿瘤治疗中具有良好前景。动物实验中使用含NAMPT的EV与抗PD-1联合使用，显示出显著的抗肿瘤效果，说明这种组合在胃癌的治疗中可能具有重要应用价值。

总之，该研究进一步阐明了**尊龙凯时**在胃癌研究中的重要性，强调了代谢机制在免疫治疗中的关键角色，为未来的治疗方法提供了新的方向和思路。