神经酰胺通过CYSLTR2和P2RY6加重动脉粥样硬化的机制

研究背景

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因之一，约占心血管病理的60%。它是心肌梗死和中风的关键原因。近年来，研究表明循环中的神经酰胺可以作为独立于胆固醇水平的心血管事件预测标志物，尤其是长链神经酰胺如C16:0、C18:0和C24:1。关于神经酰胺通过跨膜受体介导信号转导驱动动脉粥样硬化进展的机制仍是重要的科学问题。

研究思路与摘要

本研究旨在探讨循环长链神经酰胺是如何通过激活膜G蛋白偶联受体来加重动脉粥样硬化的。针对G蛋白信号途径的定量分析与GPCRs表达的生物信息学分析，结合NLRP3炎性小体激活的功能检测进行了系统筛选。结果显示，CYSLTR2和P2RY6为C16:0神经酰胺诱导的炎症体激活的潜在内源性受体，主要表达在内皮细胞和巨噬细胞中。进一步研究发现，抑制CYSLTR2和P2RY6可以显著减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化。此外，神经酰胺水平的升高与不同程度肾功能损害患者的冠状动脉疾病严重程度呈正相关。

主要发现

1. 神经酰胺受体的鉴定

本研究首先建立了小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺显著增加了特定处理小鼠的动脉粥样硬化。通过实验表明，C16:0神经酰胺会依赖浓度显著上调内皮细胞和巨噬细胞中的IL-1β产生，且其效果是通过Gq偶联受体介导的。

2. 神经酰胺在体内激活CYSLTR2和P2RY6

本研究采用生物信息学方法识别C16:0神经酰胺的主要受体。结果表明，C16:0神经酰胺激活P2RY6和CYSLTR2的Gq信号传导，并进一步确认了这些机制的作用。

3. CYSLTR2和P2RY6在动脉粥样硬化中的作用

通过基因敲除和药理学抑制，研究发现CYSLTR2和P2RY6显著减轻了由高脂饮食诱导的动脉粥样硬化。这表明这两个受体共同介导了神经酰胺诱导的动脉粥样硬化进程，可能成为新治疗策略的目标。

4. 在慢性肾病中的作用

研究进一步指出，慢性肾病患者中神经酰胺水平升高与冠状动脉疾病的严重程度呈正相关，表明CYSLTR2和P2RY6可能是降低CKD患者心血管事件风险的重要靶点。

5. 神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构解析

通过冷冻电镜技术解析神经酰胺与CYSLTR2的结合结构，揭示了其特异性识别机制。本研究为如何有效干预动脉粥样硬化提供了新的思路和方法。

总结与展望

本研究揭示了循环神经酰胺对动脉粥样硬化的影响机制，强调了靶向CYSLTR2和P2RY6的重要性，这为动脉粥样硬化的治疗提供了新的希望。在未来，以尊龙凯时作为干预靶点的研究有望突破脂质残余风险这一长期存在的难题，为广大患者带来更好的治疗选择。